COVID-19 and Thromboinflammation: Is There a Role for Statins?

The novel coronavirus disease (COVID-19) showed increased morbidity and mortality rates and worse prognosis in individuals with underlying chronic diseases, especially cardiovascular disease and its risk factors, such as hypertension, diabetes, and obesity. There is also evidence of possible links among COVID-19, myocardial infarction, and stroke. Emerging evidence suggests a pro-inflammatory milieu and hypercoagulable state in patients with this infection. Despite anticoagulation, a large proportion of patients requiring intensive care may develop life-threatening thrombotic complications. Indeed, the levels of some markers of hemostatic activation, such as D-dimer, are commonly elevated in COVID-19, indicating potential risk of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism. In this review, we critically examine and discuss aspects of hypercoagulability and inflammation in COVID-19 and the possible benefits of statins in this scenario, with emphasis on their underlying molecular mechanisms. Moreover, we present recommendations on the use of antiviral drugs in combination with statins.

Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in COVID-19: A Review

Among the multiple uncertainties surrounding the novel coronavirus disease (COVID-19) pandemic, a research letter published in The Lancet implicated drugs that antagonize the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in an unfavorable prognosis of COVID-19. This report prompted investigations to identify mechanisms by which blocking angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) could lead to serious consequences in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). The possible association between RAAS inhibitors use and unfavorable prognosis in this disease may have been biased by the presence of underlying cardiovascular diseases. As the number of COVID-19 cases has increased worldwide, it has now become possible to investigate the association between RAAS inhibitors and unfavorable prognosis in larger cohorts. Observational studies and one randomized clinical trial failed to identify any consistent association between the use of these drugs and unfavorable prognosis in COVID-19. In view of the accumulated clinical evidence, several scientific societies recommend that treatment with RAAS inhibitors should not be discontinued in patients diagnosed with COVID-19 (unless contraindicated). This recommendation should be followed by clinicians and patients.

Farmacogenômica e Doença Cardiovascular: Onde Estamos e Para Onde Vamos / Pharmacogenomics and Cardiovascular Disease: Where are We and Where do We go from Here?

Resumo A farmacogenômica (FGx) investiga a interação entre genes e medicamentos. Através da análise de regiões específicas do DNA, informações sobre o perfil de metabolização do paciente para um determinado fármaco podem ser descritas, assim como o perfil esperado de resposta ao tratamento. Objetivamente, esse tipo de teste pode ter impacto no tratamento de pacientes que não estão respondendo adequadamente a um determinado medicamento, seja pela ausência dos efeitos esperados ou em virtude do aparecimento de efeitos adversos. Neste cenário, o objetivo desta revisão é o de informar o cardiologista clínico sobre esta importante área do conhecimento e atualizá-lo sobre o tema, procurando preencher as lacunas no que diz respeito à relação custo-benefício da aplicação da FGx nas doenças cardiovasculares, além de fornecer informações para a implementação da terapia guiada pela FGx na prática clínica.

COVID-19: Dados Atualizados e sua Relação Com o Sistema Cardiovascular / COVID-19: Updated Data and its Relation to the Cardiovascular System

Resumo Em dezembro de 2019, um novo coronavírus humano, chamado síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) ou nomeado doença de coronavírus (COVID-19) pela Organização Mundial da Saúde, surgiu na cidade de Wuhan, China. Difundido globalmente, é atualmente considerado pandêmico, com aproximadamente 3 milhões de casos no mundo no final de abril. Seus sintomas incluem febre, tosse, dor de cabeça e falta de ar, esse último considerado o sintoma principal. Por sua vez, acredita-se que haja uma relação entre o COVID-19 e danos ao músculo cardíaco, e pacientes com hipertensão e diabetes, por exemplo, parecem apresentar prognóstico pior. Portanto, o COVID-19 pode piorar em indivíduos com condições adversas subjacentes. Um número não negligenciável de pacientes internados com este vírus tinham doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares. A resposta inflamatória sistêmica e distúrbios do sistema imunológico durante a progressão da doença podem estar por trás dessa associação. Além disso, o vírus usa os receptores da enzima conversora da angiotensina (ECA), mais especificamente da ECA2, para penetrar nas células; portanto, o uso de fármacos inibidores de ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina pode causar um aumento nestes receptores, assim facilitando a entrada do vírus na célula. No entanto, não há evidências científicas que apóiem a interrupção desses medicamentos. Considerando que são fundamentais para o manejo de certas doenças crônicas, os riscos e benefícios da sua retirada devem ser cuidadosamente ponderados neste cenário. Finalmente, cardiologistas e profissionais de saúde devem estar cientes dos riscos de infecção e se proteger o máximo possível, dormindo adequadamente e evitando longos turnos de trabalho.

Abstract In December 2019, a new human coronavirus, called severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) or coronavirus disease 2019 (COVID-19) by the World Health Organization, emerged in the city of Wuhan, China. Spreading globally, it is now considered pandemic, with approximately 3 million cases worldwide at the end of April. Its symptoms include fever, cough, and headache, but the main one is shortness of breath. In turn, it is believed that there is a relationship between COVID-19 and damage to the heart muscle, and hypertensive and diabetic patients, for example, seem to have worse prognosis. Therefore, COVID-19 may worsen in individuals with underlying adverse conditions, and a not negligible number of patients hospitalized with this virus had cardiovascular or cerebrovascular diseases. Systemic inflammatory response and immune system disorders during disease progression may be behind this association. In addition, the virus uses angiotensin-converting enzyme (ACE) receptors, more precisely ACE2, to penetrate the cell; therefore, the use of ACE inhibitor drugs and angiotensin receptor blockers could cause an increase in these receptors, thus facilitating the entry of the virus into the cell. There is, however, no scientific evidence to support the interruption of these drugs. Since they are fundamental for certain chronic diseases, the risk and benefit of their withdrawal in this scenario should be carefully weighed. Finally, cardiologists and health professionals should be aware of the risks of infection and protect themselves as much as possible, sleeping properly and avoiding long working hours.

Biochemical and Molecular Mechanisms of Glucose Uptake Stimulated by Physical Exercise in Insulin Resistance State: Role of Inflammation / Mecanismos Bioquímicos e Moleculares da Captação da Glicose Estimulada pelo Exercício Físico no Estado de Resistência à Insulina: Papel da Inflamação

Abstract Obesity associated with systemic inflammation induces insulin resistance (IR), with consequent chronic hyperglycemia. A series of reactions are involved in this process, including increased release of proinflammatory cytokines, and activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK), nuclear factor-kappa B (NF-κB) and toll-like receptor 4 (TLR4) receptors. Among the therapeutic tools available nowadays, physical exercise (PE) has a known hypoglycemic effect explained by complex molecular mechanisms, including an increase in insulin receptor phosphorylation, in AMP-activated protein kinase (AMPK) activity, in the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase (CaMKK) pathway, with subsequent activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α), Rac1, TBC1 domain family member 1 and 4 (TBC1D1 and TBC1D4), in addition to a variety of signaling molecules, such as GTPases, Rab and soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attached protein receptor (SNARE) proteins. These pathways promote greater translocation of GLUT4 and consequent glucose uptake by the skeletal muscle. Phosphoinositide-dependent kinase (PDK), atypical protein kinase C (aPKC) and some of its isoforms, such as PKC-iota/lambda also seem to play a fundamental role in the transport of glucose. In this sense, the association between autophagy and exercise has also demonstrated a relevant role in the uptake of muscle glucose. Insulin, in turn, uses a phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-dependent mechanism, while exercise signal may be triggered by the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum. The objective of this review is to describe the main molecular mechanisms of IR and the relationship between PE and glucose uptake.

Resumo A obesidade associada à inflamação sistêmica induz resistência à insulina (RI), com consequente hiperglicemia crônica. Este processo envolve o aumento na liberação de citocinas pró-inflamatórias, ativação da enzima c-Jun N-terminal cinase (JNK), do fator nuclear kappa-B (NF-κB) e dos receptores do tipo Toll 4 (TLR4). Dentre as ferramentas terapêuticas disponíveis, o exercício físico (EF) tem efeito hipoglicemiante conhecido, explicado por mecanismos moleculares complexos. Dentre eles, ocorre aumento na fosforilação do receptor da insulina, na atividade da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), na via da proteína cinase cinase dependente de Ca+2/calmodulina (CaMKK), com posterior ativação do coativador-1α do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1α), proteínas Rac1, TBC1 membro das famílias de domínio 1 e 4 (TBC1D1 e TBC1D4), além de uma variedade de moléculas de sinalização, como as proteínas GTPases, Rab e proteína solúvel de fusão sensível a N-etil-maleimida (SNARE); estas vias promovem maior translocação de transportador de glicose do tipo 4 (GLUT4) e consequente captação de glicose pelo músculo esquelético. A cinase fosfatidilinositol-dependente (PDK), proteína quinase C atípica (aPKC) e algumas das suas isoformas, como a PKC-iota/lambda também parecem desempenhar papel fundamental no transporte de glicose. Nesse sentido, a associação entre autofagia e EF também tem demonstrado papel relevante na captação de glicose muscular. A insulina, por sua vez, utiliza um mecanismo dependente da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), enquanto que o sinal do EF pode ter início mediante liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático e concomitante ativação da AMPK. O objetivo desta revisão é descrever os principais mecanismos moleculares da RI e da relação entre o EF e a captação de glicose.

Importance of Genetic Testing in Dilated Cardiomyopathy: Applications and Challenges in Clinical Practice / Importância do Teste Genético na Miocardiopatia Dilatada: Aplicações e Desafios na Prática Clínica

Abstract Dilated cardiomyopathy (DCM) is a clinical syndrome characterized by left ventricular dilatation and contractile dysfunction. It is the most common cause of heart failure in young adults. The advent of next-generation sequencing has contributed to the discovery of a large amount of genomic data related to DCM. Mutations involving genes that encode cytoskeletal proteins, the sarcomere, and ion channels account for approximately 40% of cases previously classified as idiopathic DCM. In this scenario, geneticists and cardiovascular genetics specialists have begun to work together, building knowledge and establishing more accurate diagnoses. However, proper interpretation of genetic results is essential and multidisciplinary teams dedicated to the management and analysis of the obtained information should be considered. In this review, we approach genetic factors associated with DCM and their prognostic relevance and discuss how the use of genetic testing, when well recommended, can help cardiologists in the decision-making process.

Resumo A miocardiopatia dilatada (MCD) é uma síndrome caracterizada por dilatação ventricular esquerda e disfunção contrátil, sendo considerada a causa mais comum de insuficiência cardíaca em adultos jovens. O uso do sequenciamento de nova geração tem contribuído com a descoberta de uma grande quantidade de dados genômicos relacionados à MCD, identificando mutações que envolvem genes que codificam proteínas do citoesqueleto, sarcômero e canais iônicos, os quais são responsáveis por aproximadamente 40% dos casos classificados como MCD idiopática. Nesse cenário, geneticistas e especialistas em genética cardiovascular passaram a atuar em conjunto, agregando conhecimento e estabelecendo diagnósticos mais precisos. No entanto, é fundamental interpretar corretamente os resultados genéticos, sendo necessário criar e fomentar equipes multidisciplinares dedicadas à gestão e análise das informações coletadas. Nesta revisão, abordamos os fatores genéticos associados à MCD, aspectos prognósticos, além de discutirmos como o emprego dos testes genéticos, quando bem indicados, pode ser útil na tomada de decisão na prática clínica dos cardiologistas.

The Olympic Experimental Gymnasium Program and its Association with the Prevalence of Cardiovascular Risk Factors in Adolescents: A Cross-Sectional Study / Programa do Ginásio Experimental Olímpico e sua Associação com a Prevalência de Fatores de Risco Cardiovascular em Adolescentes: Estudo Transversal

Abstract Background: Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide. Physical activity (PA) and appropriate diet, if adopted in childhood and adolescence, may reduce the CVD burden in later life. The Olympic Experimental Gymnasium (OEG) project was implemented to increase the PA levels of students by means of regular physical exercise and healthy eating habits. Objectives: To estimate and compare the prevalence of CVD risk factors in OEG schools versus regular schools (RSch) and to examine associations between the school environment and CVD risk factors. Methods: In this cross-sectional study with a comparator group, adolescents aged 12-13 years attending three OEG schools (n = 719) and three RSch (n = 394) were evaluated after one year of the ongoing program to estimate the prevalence of overweight, pre-hypertension/hypertension, altered glycemia, and lipid profile. An α level of 0.05 was set for statistical analysis. Results: RSch students had higher odds to have high blood pressure (OR 1.86, 1.36-2.54) and to be overweight (OR 1.49, 1.13-1.98) than OEG students. Glucose levels were not altered in most cases regardless of school type, and no differences were found in lipid profile. In the sensitivity analysis stratified by gender, girls from RSch were more likely to have high body mass index than boys. Conclusions: Exposure of adolescents to the OEG policies was positively associated with an important reduction in CVD risk factors, including high blood pressure and overweight.

Resumo Fundamento: A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte em todo o mundo. A atividade física (AF) e uma dieta adequada, quando adotadas na infância e na adolescência, podem reduzir a carga da DCV na fase adulta. O projeto "Ginásio Experimental Olímpico (GEO)" foi implementado para aumentar os níveis de AF dos estudantes por meio de AF regular e hábitos alimentares saudáveis. Objetivos: estimar e comparar a prevalência dos fatores de risco para DCV em GEOs versus escolas regulares (ERs), e avaliar associações entre o meio escolar e os fatores de risco cardiovascular. Métodos: Neste estudo transversal que incluiu um grupo de comparação, estudantes com idade entre 12 e 13 anos de três GEOs (n = 719) e três ERs (n = 394) foram avaliados após um ano de participação no programa para estimar a prevalência de sobrepeso, pré-hipertensão/hipertensão, e de glicemia e perfil lipídico alterados. Um α de 0,05 foi usado para inferências estatísticas. Resultados: Estudantes de ERs apresentaram maior chance de serem hipertensos (OR 1,86; 1,36-2,54) e apresentarem sobrepeso (OR 1,49; 1,13-1,98) que estudantes de GEOs. A glicemia não estava alterada na maioria dos casos, independentemente do tipo da escola, e não houve diferenças quanto ao perfil lipídico. Na análise de sensibilidade estratificada por gênero, estudantes do sexo feminino das ERs apresentaram maior probabilidade de apresentarem índice de massa corporal elevado que os do sexo masculino. Conclusão: A exposição dos adolescentes às políticas adotadas pelos GEOs associou-se positivamente com uma importante redução nos fatores de risco para DCV, incluindo hipertensão e sobrepeso.

PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice / Inibidores de PCSK9: Importância Clínica, Mecanismos Moleculares, e Segurança na Prática Clínica

Abstract Coronary artery disease (CAD) is one of the leading causes of mortality. High circulating levels of low-density lipoprotein (LDL) in the blood are associated with cardiovascular mortality, whether through an etiological role or through its association with the progression of CAD per se. Randomized clinical trials have shown that, when LDL levels are reduced, cardiovascular risk is also reduced, which reinforces this association. The first major trial involving a hypolipidemic agent of the statin family, the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), was published in 1994 and found a significant reduction in mortality in patients at high cardiovascular risk. However, even in subsequent studies with different statins, a residual risk persisted, and this seems not to have changed over time; it is speculated that this risk may be due to statin intolerance. In this scenario, the potential exists for novel hypolipidemic agents to drive a true revolution in the therapy of dyslipidemia. The recent discovery of PCSK9 inhibitors (PCSK9i), a class of hypolipidemic monoclonal antibodies, is extremely promising. PCSK9 inhibition is capable of promoting a mean LDL reduction of up to 60%, with potential for very significant clinical repercussions, as every 38 mg/dL reduction in LDL appears to be associated with a 22% reduction in cardiovascular risk. This review addresses a brief history of PCSK9i, major trials of these drugs, cardiovascular outcomes, and aspects related to their efficacy and safety. Finally, the molecular mechanisms and possible pleiotropic effects of PCSK9i are also discussed.

Resumo A doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de mortalidade. Níveis circulantes elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no sangue estão associados com mortalidade cardiovascular, seja por um papel etiológico ou por sua associação com a progressão da DAC em si. Estudos clínicos randomizados mostram que, quando os níveis de LDL são reduzidos, o risco cardiovascular também é reduzido, o que reforça tal associação. O primeiro ensaio importante envolvendo um agente hipolipemiante da família da estatina, o estudo Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), foi publicado em 1994 e encontrou uma redução significativa na mortalidade de pacientes com risco cardiovascular elevado. Contudo, mesmo em estudos subsequentes com diferentes estatinas, observou-se um risco residual persistente, o qual aparentemente não mudou ao longo dos anos. Especula-se que esse risco se deve à intolerância às estatinas. Nesse cenário, existe um potencial para novos agentes hipolipemiantes que levem a uma verdadeira revolução no tratamento das dislipidemias. A descoberta recente dos inibidores de PCSK9 (PCSK9i), uma classe de anticorpos monoclonais, é extremamente promissora. A inibição da PCSK9 é capaz de promover uma redução média nos níveis de LDL de até 60%, com potencial para repercussões clínicas muito significativas, já que para cada redução de 38 mg/dL, parece haver uma redução de 22% no risco cardiovascular. Esta revisão aborda uma breve história dos PCSK9i, os principais ensaios envolvendo esses medicamentos, desfechos cardiovasculares, e aspectos relacionados a sua eficácia e segurança. Finalmente, os mecanismos moleculares e possíveis efeitos pleiotrópicos dos PCSK9i são também discutidos.

Adiponectina, doença cardiovascular e suas relações com o exercício físico: revisão narrativa / Adiponectin, cardiovascular disease and its relationship with physical exercise: a narrative review

Há uma estreita relação entre os níveis circulantes de adiponectina, resistência à insulina e risco cardiovascular. As evidências disponíveis que avaliaram a relação entre adiponectina e exercício físico apresentam algumas controvérsias. Estudos recentes mostraram que o treinamento aeróbico não altera os níveis de adiponectina sem que haja redução significativa no peso corporal; outros estudos mostram que uma modesta perda de peso, em conjunto com treinamento aeróbico, melhora de forma importante os níveis dessa proteína ­ inclusive se não houver alteração no peso. Por outro lado, foi documentado que o treinamento aeróbico aumenta níveis de adiponectina até mesmo se houver ganho de peso. Motivado por tais discordâncias, o objetivo desta revisão narrativa foi apresentar e discutir a relação entre adiponectina e doenças cardiovasculares, bem como a possível influência do exercício físico nas concentrações sanguíneas de adiponectina e a sua associação com a melhora do estado glicêmico

There is a close relationship between circulating levels of adiponectin, insulin resistance and cardiovascular risk. The available evidence that evaluated the relationship between adiponectin levels and physical exercise is somewhat controversial. Recent studies have shown that aerobic training does not alter adiponectin levels without significant reduction in body weight; other studies show that modest weight loss, along with aerobic training, significantly improves the levels of this protein ­ even if there is no change in weight. On the other hand, it has been documented that aerobic training increases levels of adiponectin even if there is weight gain. Motivated by such inconsistencies, the purpose of this narrative review was to present and discuss the relationship between adiponectin and cardiovascular diseases, as well as the possible influence of physical exercise on blood concentrations of adiponectin and its association with improved glycemic status

Exercício físico em indivíduos em hemodiálise: benefícios e melhores indicações - revisão sistemática / Physical exercise in individuals in hemodialysis: benefits and best indications - systematic review

INTRODUÇÃO: Cresce o número de indivíduos com doença renal crônica (DRC) submetidos à hemodiálise (HD). No Brasil, em 2012, o número de pacientes em HD era de 97.586, com taxa de mortalidade de 19%. O exercício físico (EF) é uma terapia adjuvante capaz de promover controle glicêmico, pressórico e outros ganhos relevantes para o controle da DRC. OBJETIVO: Descrever os benefícios sobre a qualidade de vida, os cuidados e os protocolos mais efetivos de exercício físico para indivíduos em hemodiálise. MÉTODOS: Estudo de revisão sistemática. Consultados artigos dos bancos de dados SciELO e PubMed entre 2005 e 2016, sobre os efeitos fisiológicos do exercício e qualidade de vida de indivíduos em hemodiálise. Os descritores em cruzamento utilizados foram: "hemodialysis" AND "exercises", "haemodialysis" AND "exercises" e "intradialytic" AND "exercises". RESULTADOS: Foram selecionados 23 artigos com diferentes programas de EF 8 aeróbios, 6 resistidos, 5 compostos pela associação de ambos e 1 de comparação entre aeróbio e resistido. A amostra variou entre 6 a 103 pacientes. Tempo de intervenção de 2 a 4 meses. Todos os programas aeróbios confirmaram melhorias em um ou mais parâmetros: capacidade funcional, redução da inflamação, melhora da complacência arterial dentre outros. Nos EF resistidos, um dos estudos reportou efeitos deletérios para os pacientes, já aqueles com EF resistido e aeróbico, apontaram benefícios. CONCLUSÃO: O EF foi capaz de prevenir o estresse oxidativo, reduzir a pressão arterial e a glicemia, aumentar o volume e a força muscular, além de ganhos na qualidade de vida, entretanto não houve unanimidade sobre o melhor protocolo. [AU]

INTRODUCTION: The number of patients with chronic chronic disease (CKD) on hemodialysis (HD) has increased. In Brazil, in 2012, the number of patients in HD was 97,586, with a mortality rate of 19%. Physical exercise (PE) is an adjuvant therapy capable of promoting glycemic control, blood pressure and other gains relevant to CKD control. OBJECTIVE: To describe the benefits of quality of life, care and the most effective protocols of physical exercise for the individual on hemodialysis. METHODS: Systematic review study. Consultations of the SciELO and PubMed databases between 2005 and 2016 on the physiological effects of exercise and the quality of life of the individual on hemodialysis. The cross-over descriptors used were: "hemodialysis" and "exercises", "hemodialysis" and "exercises" and "intradialitic" and "exercises". RESULTS: 23 articles were selected with different EF programs, 8 exercises, 6 resisted, 5 composed by the association of both, and 1 of a comparison between aerobic and resisted. A sample ranged from 6 to 103 patients. Intervention time of 2 to 4 months. All programs should be improved in relation to functional capacity, reduction of inflammation, improvement of arterial compliance and others. In resisted PE, one of the studies reported deleterious effects for the patients, while those with resisted and aerobic PE showed benefits. CONCLUSION: EF was able to prevent oxidative stress, reduce blood pressure and increase blood glucose, increase muscle volume and strength, and gain quality in life, but there was no agreement on the best protocol. [AU]